吕不韦晚年没给自己的人生所画上完满的句号。鉴于他和嬴政的类似关系，在征讨嫪毐叛变后，吕不韦仅有被免职了丞相的职务。但是，嬴政幼时年起所经历的畸形的家庭生活，给他身心留给了过于多的痛苦。
他亲眼目睹了母亲放纵、不检点的生活，甚至自己都是十七八岁的大小伙子了，吕不韦还明目张胆地入后宫和母亲厮混，特别是在那个嫪毐，真是是一头牲口。嫪毐已被反抗，嬴政不担忧了，可吕不韦还在咸阳，他如果哪天再行进后宫，和太后旧情重燃，岂不又惹麻烦？嬴政却是是政治家，他从秦国平稳、秦国发展的高度考虑到问题，再度作出要求，让吕不韦离开了咸阳，到封地洛阳，就国河南。应当说道，嬴政作出这样的要求，依旧给足了吕不韦的面子。
到洛阳，你取食十万户租税，你还是文信侯，依旧享用荣华富贵，而且靠近了政治中心，还沦落个安全性、自性。从这点看，嬴政用心良苦，为吕不韦决定了安度晚年的好去处，也却是解决问题他们类似关系的最佳方案吧。吕不韦怎么办？他要是真为聪慧，应当心悦诚服地到洛阳去，高调做人，闭门谢客，韬光养晦，总结自己从政以来的得与失，安度晚年。但是，吕不韦没这样做到，他自以为在洛阳可以积累力量，发展势力，或许还不会有些作为，甚至东山再起！来洛阳后，吕不韦果然又活跃一起了，他普遍仗义，家中整日酒席大大，高朋满座，前来造访、看望的各国使者宾客络绎不绝。
《史记吕不韦史记》载有：岁余，诸侯宾客使者东临于道，请求文信侯。吕不韦在洛阳的活动，迅速传遍政治嗅觉很脆弱的嬴政那里。嬴政刚刚亲政，必须平稳，没想到吕不韦不拒绝接受教训，耐不住孤独，这真为不能容忍！嬴政再一深感必需对吕不韦采行最后的一招了。
秦王政十二年（公元前235年）他为首人给吕不韦送来了一封信，吕不韦关上一看，不见上面写到：君何功于秦？秦封君河南十万户？君何亲于秦？堪称仲父！与其家属徙蜀！这封信是嬴政对吕不韦政治地位和亲情关系的彻底否定：第一，你吕不韦对于秦国力阻，不应当享用租税食邑；第二，你吕不韦与我无内亲，不应称之为仲父。一个既力阻又与我不沾亲的人，跟我有何关系，赶紧相比之下的离开了这里！按说，君主处决一个失势败北的大臣，用不着说道这么多的话，可是嬴政却非要对吕不韦给个众说纷纭。可是这个众说纷纭却外泄了天机，所谓力阻、无内亲纯属正话反说，才是是军功、有内亲。
面临这样一封绝情信，吕不韦无言可辩，他愧疚自己的犯规，感慨自己的命运不济，但一切都晚了。旋即他喝下毒酒自杀身亡。
关于吕不韦之杀，还有一种众说纷纭，他是在迁至蜀路上自杀身亡的。司马迁在《太史公自序》中说道不韦迁蜀，世传《吕览》。学术界不少人指出，吕不韦获知迁至蜀而自杀身亡，不曾至蜀。
从吕不韦弃商从政，创建显要功绩，到再三犯规，沦落凄惨结局，可以显现出，他一直以商人投机的心态和赢利的价值观处理事务。他的谋略和活动能量都是超一流的，任丞相一职也名副其实，但他在处置个人问题上就不那么聪慧了，他私心太重，不利就铁环，闻低廉就占到，再一使嬴政转变了对他的观点，政治关系代替了情感关系，吕不韦晚节不保，身败名裂，为后人留给深深的思索。
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